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精神药品临床应用指导原则(三)

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11.咪达唑仑 Midazolam

【概述】

本药为短效苯二氮 类催眠药,具有抗焦虑、催眠、抗惊厥和骨骼肌松弛作用,其中催眠作用尤其显著。

本药口服后0.51小时血药浓度达峰值,半衰期为25小时;生物利用度为50%,血浆蛋白结合率达96%;由肝脏代谢,经肾脏由尿液排泄。

【适应证】

失眠症,对入睡困难者更佳;也用于术前、诊断检查前及重症监护患者的镇静以及全身麻醉诱导及维持。

【应用原则】

1)治疗时限以数天至2周为宜。

2)剂量要个体化,老年人从小剂量开始,长期使用应注意观察患者是否有成瘾倾向。

3)静脉注射须具备一定条件,即有经验的医师操作,在有呼吸机等辅助设备的医院或急救站内进行。静脉注射速度宜慢,一般为1分钟1 mg

【使用方法】

口服:用于失眠症,17.515 mg,睡前服用;术前给药,15 mg口服。

肌肉注射:术前用药成人0.070.1 mg/kg,儿童0.150.2 mg/kg,麻醉诱导前30分钟肌肉注射。

静脉注射:成人全麻诱导0.10.25 mg/kg;儿童常与氯胺酮合用,氯胺酮48 mg/kg,咪达唑仑0.150.2 mg/kg;用于重症监护患者的镇静,先静脉注射23 mg,继之以0.05 mg·kg-1·h-1静脉滴注维持。

【慎用及禁忌】

慎用:

1)器质性脑损伤患者。

2)心、肺、肝、肾功能异常者。

3)对酒精、药物依赖者。

4)妊娠、哺乳期妇女。

禁用:

1)对本药过敏者。

2)重症肌无力患者。

3)严重心、肺、肝功能不全者。

4)睡眠呼吸暂停综合征患者。

5)出生6个月以下新生儿。

【不良反应】

可能出现头晕、乏力,少见血压下降。偶见过敏性皮疹,短暂顺行性遗忘或长期服用可出现躯体性和精神性依赖;骤然停药可出现反跳性失眠。老年人或呼吸功能不全者注射后会出现窒息或呼吸抑制。

【注意事项】

1)由于全身麻醉诱导术后会出现再睡眠现象,故应保持患者气道通畅。

2)服药12小时之内不得驾车或操作机器。

3)过量可出现疲劳、运动失调、健忘,停药后症状可消失。必要时用氟马西尼对抗。

4)与中枢神经系统抑制剂同时应用,可增加抑制作用,故合用时应当减少剂量。

5)本身无镇痛作用,但可增强麻醉药的镇痛作用。

6)与西咪替丁、法莫替丁、雷尼替丁和尼扎替丁合用时,可增高本药的血药浓度,延长半衰期。

7)禁止与安泼那韦、艾法韦仑合用。

8)与大环内酯类抗生素、地拉夫定合用,可提高其血浆药物浓度。

9)与地尔硫 合用,可能出现过度镇静。

10)与卡马西平合用,可使半衰期缩短。

11)与左旋多巴合用,可降低左旋多巴的疗效。

其它催眠药物

1. 水合氯醛 chloral hydrate

【概述】

本药是一种氯化的乙醇衍生物,有催眠、抗惊厥作用。口服吸收后大部分分布于肝脏和其他组织内,很快被乙醇脱氢酶还原成三氯乙醇,后者具有与水合氯醛相等的中枢神经抑制作用。由于水合氯醛半衰期很短,仅有几分钟,所以主要由三氯乙醇发挥催眠作用,与葡萄糖醛酸结合而失活,并经肾脏由尿液排出。三氯乙醇的血浆半衰期为8小时。

【适应证】

1)失眠症。

2)破伤风痉挛及士的宁中毒。

3)小儿高热惊厥。

【应用原则】

本药刺激性强,应用时必须稀释成10%溶液。

【使用方法】

1)催眠:10%溶液510 ml临睡前服。

2)抗惊厥:10%溶液1020 ml灌肠。

3)小儿高热惊厥:每次1 ml加盐水稀释灌肠。

【慎用及禁忌】

严重心、肝、肾疾患及孕妇禁用。

【不良反应】

可能出现头晕、乏力;少见血压下降。

【注意事项】

1)本药可诱导肝微粒体酶活性,可促进双香豆素等药的代谢,使其药效降低或作用时间缩短。

2)常用量无毒性;大剂量可引起心、肝、肾等脏器的损害和呼吸抑制。

3)长期服用有成瘾性和耐受性。

2.佐匹克隆 Zopiclone

【概述】

属于环吡咯酮类镇静催眠药。本药能缩短入睡时间,显著改善睡眠质量,减少觉醒次数。口服后吸收迅速,1.52小时血药浓度达峰值,生物利用度约80%。药物迅速分布全身,健康人分布容积约为100 L/kg。血浆蛋白结合率低,约为45%,半衰期为5小时,重复给药无蓄积作用,80%以代谢产物形式经肾脏排泄。 由于本药半衰期短,无长时间作用的代谢产物,因而对次日清晨的精神活动和精神敏感度影响较小。

【适应证】

入睡困难的失眠者。

【应用原则】

1)每日最高用量不超过15 mg

2)治疗时间应尽可能短,最长不超过4周。

3)治疗偶发性失眠时,用药时间限制在25天之内。

4)治疗短暂性失眠时,用药时间不超过23周。

5)短期服用者无须逐渐停药。长期服用或超过推荐剂量者,需逐渐停药,防止反跳性失眠。

【使用方法】

口服:17.515 mg,睡前30分钟服。

【慎用及禁忌】

慎用:

肝、肾功能不全者。

禁用:

1)对本药过敏者。

2)严重呼吸功能不全者。

313岁以下儿童。

4)哺乳期妇女。

5)肌无力患者。

【不良反应】

少见有晨间嗜睡、疲倦及精神运动性功能的损害、口干、口苦、肌无力等不良反应。长期服药者突然停药,会出现恶心、呕吐、焦虑、激动等戒断症状。

【注意事项】

1)与肌肉松弛药或其他中枢神经抑制药合用,会增强镇静作用。

2)与苯二氮 类抗焦虑药或催眠药合用,可增加戒断症状的出现。

3)大剂量长期使用突然停药,可引起戒断症状。

3.唑吡坦 Zolpidem

【概述】

是一种短效、咪唑吡啶类镇静催眠药,有较强的催眠作用,但无抗焦虑、抗惊厥、肌肉松弛作用。口服后0.53小时血药浓度达峰值,生物利用度为70%,半衰期为23小时,血浆蛋白结合率高达92%,由肝脏代谢,经肾脏和粪便排泄。

【适应证】

偶发性、暂时性及慢性失眠症。

【应用原则】

1)每日最高用量不超过20 mg

2)治疗时间应尽可能短,最长不超过4周。

3)治疗偶发性失眠时,用药时间限制在25天之内。

4)治疗短暂性失眠时,用药时间不超过23周。

5)短期服用者无须逐渐停药。长期服用或超过推荐剂量者,需逐渐停药,防止反跳性失眠。

【使用方法】

成人推荐剂量为110 mg,睡前服用;老年人或肝功能不全者推荐从5 mg开始,极少数患者可增加至10 mg

【慎用及禁忌】

慎用:

1)呼吸功能不全者。

2)肝肾功能不良者。

3)重症肌无力患者。

4)年老体弱者。

5)有酒精和药物滥用史者。

禁用:

1)对本药过敏者。

2)急性酒精中毒者。

3)阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者。

415岁以下儿童。

5)妊娠、哺乳期妇女。

6)有强烈自杀意念和过度酗酒患者。

【不良反应】

1)较多见共济失调、手足笨拙、精神紊乱(尤以老年人多见)、精神萎靡等。

2)较少见过敏反应、皮疹;心率增快、面部水肿、呼吸困难等;昏倒,以老年人多见;低血压(表现为头晕、头昏眼花、晕倒);短暂性易激惹、不明原因的兴奋或神经紧张;易激动、幻觉(视、听等)或失眠等。

【注意事项】

1)本药不是治疗精神障碍的药物。

2)本药不应单独用于治疗抑郁症或与抑郁相关的焦虑症状。如需用药,则应尽可能地使用低剂量。

3)对于呼吸功能不全的患者,此类药物有可能引起呼吸抑制。

4)对于严重肝脏功能不全者,本药有可能促发肝性脑病。

4.扎来普隆 Zaleplon

【概述】

为非苯二氮 类催眠药,属吡唑嘧啶类化合物,作用于苯二氮 GABA亚型A受体而具有改善睡眠的作用。口服后1小时血药浓度达峰值,半衰期为1小时,生物利用度为30%,血浆蛋白结合率为60%,由肝脏代谢,经肾脏排泄,本药的大部分经肾脏排泄,小部分经粪便排泄,少量可分泌至乳汁。

【适应证】

入睡困难的失眠症的短期治疗。

【应用原则】

1)每天最大剂量为10 mg

2)持续用药时间限制在710天;如果仍有失眠,需对病因重新进行评估。

【使用方法】

口服:1510 mg,睡前服用或睡眠中断而再入睡困难时服用;对于体重较轻、老年患者、糖尿病患者和轻、中度肝功能不全的患者,推荐剂量为5 mg,每晚睡前服用1次。

【慎用及禁忌】

禁用:

1)对本药过敏者。

2)严重肝肾功能不全者。

3)睡眠呼吸暂停综合征患者。

4)重症肌无力患者。

5)严重呼吸困难或胸部疾病患者。

6)孕妇及哺乳期妇女。

718岁以下儿童及青少年。

【不良反应】

可能会出现轻度头痛、嗜睡、眩晕、口干、出汗、厌食、腹痛、恶心、呕吐、乏力、记忆困难、多梦、情绪低落、震颤、站立不稳、复视及其他视力问题、精神错乱等。

【注意事项】

1)长期服用可能产生依赖性。

2)服用期间禁止饮酒。

3)服用本药可影响驾车和操纵机器的反应能力。

4)不要在用完高脂饮食后立即服用。

5)对于老年人,应尽可能用最低剂量。

6)与作用于中枢神经系统的药物合用时,可能因协同作用而加重后遗作用,导致清晨仍嗜睡。上述中枢神经系统药物有:用于治疗精神疾病的药物;用于抗癫痫、抗惊厥的药物;用于麻醉和治疗变态反应的药物等。

5.甲丙氨酯 Meprobamate

【概述】

本药属于非苯二氮 类抗焦虑药,具有中枢性肌肉松弛作用和抗焦虑作用;其作用与氯氮 相似而较弱。口服吸收好,23小时血浓度达高峰。体内分布较均匀,可通过胎盘。血浆蛋白结合率至多为30%。主要在肝脏代谢,经肾脏由尿液排泄, 819%以原形排出;也可分泌入乳汁,乳汁中的浓度可达血药浓度的24倍。半衰期为10小时。

【适应证】

主要用于神经症性的紧张、焦虑状态、轻度失眠及破伤风所致肌肉紧张状态。

【使用方法】

镇静:口服10.2 g134次。

催眠:口服0.20.4 g,睡前半小时服用。

【慎用及禁忌】

慎用:

肝、肾、肺功能不全者。

禁用:

1)对本药过敏者。

2)白细胞减少者。

36岁以下儿童。

4)妊娠及哺乳期妇女。

【不良反应】

嗜睡、无力、头痛、晕眩、低血压、心悸。偶见皮疹、骨髓抑制。重者可出现昏迷、呼吸抑制、心律失常、支气管痉挛、高热、惊厥等。

【注意事项】

1)长期使用可产生依赖性,应逐渐减量至停药,否则可发生撤药综合症。

2)服药期间定期检查肝功能和白细胞计数,不得饮酒。

3)用药期间不宜驾驶车辆、操纵机械或高空作业。

4)与中枢抑制药、单胺氧化酶抑制药、三环类抗抑郁药合用,可加重中枢抑制作用。

5)老年患者易出现低血压,注意监测血压。

中枢兴奋药物

1.安钠咖 Caffeine and Sodium Benzoate

【概述】

本药为复方制剂,是无水咖啡因与苯甲酸钠按1:112:13的比例配制而成的无色的灭菌水溶液。本药为中枢神经兴奋药,能提高细胞内环磷酸腺苷含量。咖啡因小剂量时,可作用于大脑皮质的高级中枢,促使精神兴奋、解除疲劳;大剂量时,可兴奋延髓呼吸中枢和血管运动中枢,特别是当这些中枢处于抑制状态时作用更明显。咖啡因还可增加肾小球血流量,减少肾小管重吸收。因咖啡因难溶于水,需加入等量苯甲酸钠助溶。

本药注射后可分布到全身体液,快速进入中枢神经系统;亦可通过胎盘进入胎儿循环,表观分布容积(Vd)为0.40.6 L/kg。主要在肝脏代谢,可分泌进入唾液和乳汁。半衰期为37小时。口服经胃肠道吸收快,但不规则;进入神经系统快,体内无蓄积。血药浓度及相应的峰值随用量而异,咖啡因降解代谢后产生甲基尿酸或甲基嘌呤随尿液排出,尿液中原形药仅为1%2%

【适应证】

用于催眠药、麻醉药中毒或急性感染性疾病引起的中枢性呼吸循环功能不全,也可用于麻醉药或催眠药中毒所致的昏迷状态。

【应用原则】

咖啡因经肝脏P450酶代谢,和许多药物都有相互作用,合并用药时,可能会增加或减少咖啡因的代谢清除。

【使用方法】

1)成人剂量:皮下注射,12 ml,必要时24小时重复。1次极量3 ml1日极量12 ml。肌肉注射,用法用量同皮下注射。每支(1 ml)含120 mg咖啡因,130 mg苯甲酸钠。

2)儿童剂量:皮下注射,10.0240.048 ml/kg。肌肉注射同皮下注射。

【慎用及禁忌】

慎用:

咖啡因可分泌入乳汁中,哺乳期妇女慎用。

禁用:

1)胃溃疡患者。

2)咖啡因可通过胎盘屏障进入胎儿循环,大剂量可致畸胎和孕妇难产,故孕妇禁用。

【不良反应】

1)常见胃部不适、恶心、呕吐、头痛及失眠等。长期服用可出现头痛、紧张、激动和焦虑,或者出现耐受性。

2)可轻度升高血糖,与咖啡因促进肾上腺儿茶酚胺分泌有关。

3)咖啡因成人致死量一般为10 g,当其血药浓度为60160 mg/L时,尿内出现管型细胞或红细胞。

【注意事项】

1)咖啡因能促使血中肾素活性增强,儿茶酚胺释放增多,但对肾素和儿茶酚胺破坏较快,不一定出现高血压症状。

2)本药与异烟肼合用,可加强本药的效应,提高脑组织内咖啡因浓度;而肝脏和肾脏内的浓度有所下降。

3)与口服避孕药合用,可减慢本药的消除。

4)与麻黄碱合用,有协同作用,使中枢兴奋性加强。

5)本药对前列腺素受体的作用为弱激动、强拮抗作用。

6)长期大量应用可出现耐受性,用药时应注意。

7)应警惕用药过量而引起的中毒症状,常见呕吐、上腹部疼痛、头晕、耳鸣、血压升高,畏光、眼前闪光、复视、弱视、视野缩小,以及失眠、不安、恐惧、精神错乱、震颤、谵妄、幻觉、多尿等;尿液出现丙酮,糖定量升高,或排尿有里急后重感。严重中毒有心率加快、期前收缩、心悸及胸部压迫感,并可发生血压下降、皮肤湿泠、呼吸快而困难、休克、强直性惊厥、瞳孔缩小、对光反射消失等,最终可因呼吸衰竭而死亡。

2.麦角胺咖啡因 Ergotamine and Caffeine

【概述】

本药为酒石酸麦角胺与咖啡因组成的复方制剂。麦角胺口服吸收少(约为60%)而不规则,口服的生物利用度因肝脏高度的首过效应而减少。与咖啡因合用可提高麦角胺的吸收,并增强其对血管的收缩作用。口服一般在12小时起效,0.53小时血浓度达峰值。消除半衰期约为2小时。在肝脏内代谢,90%呈代谢物经胆汁排出,少量以药物原形随尿液及粪便排出。

【适应证】

主要用于偏头痛发作的早期,在有先兆时服用效果更佳;也用于血管扩张性头痛、组胺引起的头痛等。

【使用方法】

每片含1 mg酒石酸麦角胺,100 mg咖啡因。偏头痛发作时口服112片,如无效,间隔0.51小时后再服12片;24小时总量不超过6片,每周极量为10片。

【慎用及禁忌】

禁用:

1)高血压患者。

2)心绞痛患者。

3)闭塞性血管炎患者。

4)肝、肾功能不全者。

5)脓毒血症患者。

6)对本药中的任一成分过敏者。

7)孕妇、计划妊娠和哺乳期的妇女。

【不良反应】

1)本药的不良反应少,偶见脉搏微弱、肌肉痛、感觉异常、心前区疼痛等;大剂量时上述症状较常见,甚至出现暂时性心律失常、恶心、呕吐、局部水肿和瘙痒等。

2)少见或罕见焦虑、精神错乱、幻视、胸痛、胃痛、气胀等。

3)因含咖啡因,长期应用可产生精神依赖,突然停药可出现反跳性头痛症状。

【注意事项】

1)本药对偏头痛的发作无预防作用,在发作高峰时服用效果亦不佳,仅在偏头痛初发时立即使用,效果最佳。

2)在治疗期间应严密监测本药的不良反应,以免引起中毒。

3)孕妇使用本药,会延长子宫收缩时间而流产,应予注意。

4)已有报道,在乳汁中发现麦角生物碱,导致母乳喂养的婴儿发生麦角中毒,故哺乳女性用药期间须停止哺乳。

5)口服避孕药有可能降低咖啡因的清除率。

6)吸烟可加强本药的血管痉挛作用;舒马曲坦可延长血管痉挛作用。

7)本药与多巴胺合用,可导致外周血管痉挛,引起坏疽。

8)异烟肼和甲丙氨酯能使咖啡因增效,提高咖啡因在脑组织内的浓度,肝脏和肾脏内的浓度有所下降。

3.哌醋甲酯 Methylphenidate

【概述】

本药为中枢兴奋药,能提高精神活动,促使思路敏捷、精神振作,解除疲劳,机制尚不明。本药的兴奋作用比苯丙胺弱,毒副作用亦较少。口服易吸收,1次服药作用可维持4小时左右。在体内迅速代谢,经尿液排出,半衰期为30分钟。

【适应证】

1)消除催眠药引起的嗜睡、倦怠及呼吸抑制。

2)用于治疗注意缺陷多动障碍(ADHD)。

3)难治性抑郁症的辅助治疗。

【应用原则】

必须明确诊断为ADHD患者方可使用此药物。

【使用方法】

口服,110mg123次。6岁以上儿童开始15 mg12次,于早饭及午饭前服;以后根据疗效调整剂量,约隔1周递增5-10mg。最大剂量110mg12次。

【慎用及禁忌】

慎用:

1)癫痫患者。

2)高血压患者。

3)哺乳期妇女。

4)精神病患者。

禁用:

16岁以下儿童 。

2)严重焦虑、紧张患者。

3)青光眼患者。

4)明显激越或过度兴奋者。

5)抽动秽语综合征患者。

6)对本药过敏者。

【不良反应】

1)不良反应与剂量有关,一般日剂量在30 mg以内的副作用很少。

2)最常见的不良反应为食欲减退。

3)其他少见不良反应有口干、头晕、头痛、失眠、倦睡、运动障碍、恶心、神经质、皮疹、心律失常、心悸等。

有些不良反应仅在服药初期出现,坚持服药可自动消失。

【注意事项】

1)为了延缓耐药性的产生或减少副作用,在患儿不上学的日子(节假日)可以停药;但如果病情严重,不但影响学习,也影响其日常活动者,则应每日服药。

2)傍晚以后宜避免服药,以免引起失眠。

3)若儿童食欲较好、较胖者,可在饭前服药;食欲较差、较瘦小者,可在饭后服药。

4)正在使用或在2周内使用过单胺氧化酶抑制剂的患者应在停药2周后,再用本药。


附:苯二氮 类药物使用原则

苯二氮 类药物

苯二氮 类(benzodiazepinesBZD)药物具有卓越的抗焦虑、镇静、催眠效果,以及较好的安全特性,此类药物在世界上使用广泛,但其滥用问题也成为人们关注的焦点。

一、药理特性

BZD具有抗焦虑、抗惊厥、肌肉松弛、镇静和催眠等作用。

BZD的药理特性主要来自于动物实验。实验表明,该类药物对实验动物具有明显的抗冲突、抗惩罚以及抗焦虑作用。BZD的肌肉松弛作用是由脊髓介导的,抗焦虑作用是由皮层和边缘系统介导的,共济失调是BZD作用于小脑而引起的,催眠作用是通过网状系统实现的,而遗忘效果可能是作用于海马所致。BZD对睡眠影响的研究较多,BZD能增加总的睡眠时间,减少觉醒次数,增加快动眼睡眠周期,因而长期服用BZD后,突然停药可致睡眠障碍反跳,患者主诉夜惊、做梦增加。

常规剂量的BZD对心血管和呼吸系统作用甚微,所以BZD的安全性比较高。

二、药代动力学

口服BZD胃肠吸收良好,血药浓度达峰值的时间可从30分钟到68小时不等。BZD及其活性代谢产物均为高脂溶性,很容易通过血、脑屏障,绝大多数血液内的BZD与血浆蛋白结合。

BZD主要通过肝脏代谢,多数是通过生物转化代谢。有些BZD,如劳拉西泮、奥沙西泮等主要通过与葡萄糖醛酸结合的生物转化方式,因而有肝脏损害的患者,可考虑用这类药物。

BZD的作用时间与脂溶性有关,各种BZD的半衰期、适应证及常用剂量如下表所示。

常用的BZD类药物半衰期、适应证及常用剂量

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药 名 半衰期 适应证 常用剂量

(小时) (mg/d

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地西泮(diazepam 2070 抗焦虑、催眠、抗癫痫、酒替代 530

氯氮 chlordiazepoxide 1048 抗焦虑、催眠、抗癫痫、酒替代 560

氟西泮(flurazepam 30100 催眠 1530

硝西泮(nitrazepam 1836 催眠、抗癫痫 515

氯硝西泮(clonazepam 1850 抗癫痫、抗躁狂、催眠 18

阿普唑仑(alprazolam 1215 抗焦虑、抗抑郁、催眠 0.44

艾司唑仑(estazolam 1024 抗焦虑、催眠、抗癫痫 112

劳拉西泮(lorazepam 1020 抗焦虑、抗躁狂、催眠 16

奥沙西泮(oxazepam 624 抗焦虑、催眠 3090

三唑仑(triazolam 1.55.5 抗焦虑、催眠 0.1250.5

咪达唑仑(midazolam 25 快速催眠、诱导麻醉 1530

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三、作用机制

γ-氨基丁酸(GABA)是中枢神经系统最重要的抑制性神经递质之一,大约30%GABA受体位于皮层、下丘脑、边缘系统如杏仁核。目前,认为焦虑可能的发病机制是由于脑内GABA和去甲肾上腺素异常所致。

研究表明,BZD的抗焦虑、抗抽搐、肌肉松弛等作用,主要是通过结合中枢GABAA受体而发挥作用。BZDGABAA受体结合后,增加了氯离子通道的开放频度,使细胞膜超极化,妨碍去极化的产生而起到抑制作用。

四、适应证

1. 焦虑:为BZD的主要适应证,特别是严重焦虑或伴有易激惹者,伴抑郁症状者亦可使用,常用阿普唑仑、地西泮等。

2. 失眠:对多种原因引起的失眠均有效。其中对入睡困难者,可选用半衰期短的药物,如三唑仑或咪达唑仑;对早醒者,可选用硝西泮、艾司唑仑等半衰期长的药物。

3. 惊恐发作:因BZD起效较快,可在治疗初期应用;应逐渐转移到三环类抗抑郁药,如米帕明;或新型抗抑郁剂,如5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)。BZD治疗惊恐发作的使用剂量,要大于治疗焦虑的剂量。

4. 癫痫:可选用硝西泮、氯硝西泮等。

5. 酒精戒断:由于酒精与BZD药理作用相似,在临床上常用此类药物来处理酒精的戒断症状。在开始治疗时要足量,不要缓慢加药,这样不仅可抑制戒断症状,而且还能预防可能发生的震颤、谵妄和戒断性癫痫发作。以地西泮为例,剂量一般为10 mg/次,35/d,直至患者出现嗜睡。首次剂量可更大些,口服即可。一般情况下没有必要加用抗精神病药。由于酒精成瘾者有成瘾的倾向,所以应特别注意,用药时间不宜过长,以免发生对BZD的依赖。

五、不良反应

BZD药物不良反应较少,对敏感性高的患者,镇静可能是初期应用时的主要副作用,但一般在用药1周后逐渐消失。其他不良反应包括认知损害、共济运动失调、眩晕、胃肠道不适,以及脱抑制(控制不良)反应等。

1. 脱抑制(控制不良)反应:主要表现为敌意;攻击行为;易激惹、愤怒;兴奋、激越。

脱抑制的发生率较低,约1%左右。主要原因是由于药物对大脑皮层的抑制作用,皮层下情绪中枢释放所致,与醉酒可能具有相似的机制。

2. 精神运动损害:许多研究显示,包括短期、长期使用BZD药物使正常人与焦虑患者发生某种程度的精神运动损害,如共济运动损害。也有研究显示,焦虑患者服用BZD药物后,反而改善了操作能力,其原因可能是缓解了焦虑所致。但有时易引起机敏动作失调,故在服用此类药物后,应避免驾驶汽车、操作机器等作业。此外,如果同时饮酒,即使是小剂量也会对运动协调性产生不利影响,要特别予以注意。

3. 认知功能损害:即使是单次剂量,也能影响正常人和焦虑患者的认知功能,对老年人尤甚。但是认知功能损害一般发生在长期用药后,多为隐匿发生,停药后一般即可恢复。

六、戒断症状

戒断症状的产生,与使用者个体的易感性、服药时间、剂量、所使用药物的半衰期等因素有关。一般来讲,对有药物依赖、酒精依赖史者要谨慎使用。对于长期服药、剂量较大者,以及药物半衰期较短的使用者,发生戒断症状可能性较大,在停药时一定要注意。

1. 急性戒断症状:常发生在长期使用(如34个月)突然停药后。其主要症状有:胃肠道症状;出汗、心悸;震颤、无力、头昏、头痛;对声音敏感;不安、失眠、易激惹、焦虑;耳鸣;人格解体感。

与其他精神活性药物相似,长期使用BZD可导致中枢神经系统的适应,突然停药必然会出现戒断症状。戒断症状与症状反跳和治疗前症状复发很难鉴别。在症状反跳中,反跳性焦虑与失眠最为常见,常发生在服用半衰期较短的药物停药之后;反跳症状的持续时间不长,数天后可能慢慢消失。但是复发的症状可能又接踵而至。然而,症状反跳和治疗前症状的重复出现,并不意味出现了躯体戒断症状。为避免上述问题,用药者往往重新开始服药,导致BZD药物的长期使用,以至形成药物依赖。

最初认为,戒断性癫痫仅在大剂量使用BZD药物而突然停药时才会发生;现有证据表明,在治疗剂量下突然停药也会出现,特别是使用半衰期短的BZD药物时。如果合用其他药物,如氯米帕明(能降低癫痫阈值)则发生戒断性癫痫可能性增加。

2. 延迟戒断症状:BZD的稽延戒断症状通常可自行缓解,412周完全消失。但在慢性BZD使用者中,出现稽延症状者占10%15%,症状可能持续数月或数年。BZD药物稽延症状虽有逐渐减弱的趋势,但不时出现波浪样的反复,症状包括焦虑、失眠、抑郁、各种感觉和运动症状,以及胃肠道不适等。

3. 停药指南:目前的研究显示,长期服用BZD(持续时间超过34个月)药物,多数患者发生戒断症状;使用短半衰期药物的患者,戒断症状出现较早且较严重;戒断症状的严重程度与药物半衰期短、高剂量,以及低教育水平和用药前精神障碍有关。据文献报道,在使用长半衰期药物者和短半衰期药物者中,分别有73%43%的使用者能在1周内停药。用药5周后,二者分别有45%38%的使用者能够戒断药物。由此表明,长期用药者须依病情徐缓终止用药。

研究经验表明,尽管突然或逐渐停药都可能出现戒断症状,但是逐渐停药可以减少症状的频率和程度,特别是在患者使用短半衰期药物时。对大多数BZD药物,最初减药的速度可以快些,如在第1周内减少50%,后面的减药要慢(每减少10%20%应间隔35天)。对于使用半衰期较短药物者,建议先换成半衰期较长的药物,如先将三唑仑换成氯硝西泮,然后再逐渐减少氯硝西泮的剂量。

对于戒断时的失眠,推荐使用催眠药唑吡坦,或者具有镇静作用的抗抑郁药,如曲唑酮(trazodone);也可考虑使用苯海拉明、水合氯醛,或者使用有镇静作用的三环类抗抑郁药,如多虑平等。同时,对伴有抑郁或惊恐症状的慢性BZD使用者,建议使用足量的抗抑郁剂,合理处理有助于患者成功的停药。

七、过量用药

单纯过量使用BZD致死者少见。但如果与其他中枢神经抑制剂(如酒精、巴比妥、阿片类或三环类)合用,可出现严重的呼吸抑制、低血压,甚至死亡。氟马西尼(flumazenil)能翻转DZB的镇静作用。然而,该药能否拮抗BZD的呼吸抑制作用尚不能确定,所以仍需要监护与呼吸支持。


编写人员

《精神药品临床应用指导原则》

周东丰 北京大学第六医院

王向群 北京大学第六医院

吴文源 同济大学附属同济医院

郝 伟 中南大学湘雅二医院

崔海松 同济大学附属同济医院

谢 鹏 重庆医科大学

 

最后更新 ( 2016-07-22 19:58 )